Chloe nyder livet som Beverly Hills chihuahua så meget, at hun dårligt lægger mærke til gartnerens Papi, en mere barsk udseende chihuahua, som har forelsket sig i den forkælede skødehund. Da Chloe forsvinder i Mexicos barske gader og stræder, vender Papi snuden mod syd og stiller sig i spidsen for et redningshold med to mennesker og en flok herreløse hunde.